Для специалистов

Влияние COVID-19 на когнитивные способности

Вопрос, какие последствие имеет перенесенная болезнь COVID-19 на наш организм, все еще изучается. Кроме симптомов со стороны легких и желудочно-кишечного тракта, сопровождающих COVID-19, многие заболевшие люди испытывают краткосрочные и/или долгосрочные симптомы со стороны нервной системы, включая потерю обоняния и вкуса (связанные с поражением нервов), нарушение нормальной мыслительной функции. Часть людей характеризуют это состояние, как «туман в голове». Иногда такие симптомы сохраняются и после выздоровления от вируса, и исследователи работают над тем, чтобы понять как можно помочь людям в таких ситуациях.

Инфекция COVID-19 может привести к стойкому снижению когнитивных способностей.

Новые данные указывают на тревожные тенденции, показывающие, что инфекция COVID-19 приводит к стойкому снижению когнитивных способностей и даже к появлению симптомов, схожих болезнью Альцгеймера. Подобные нарушения у выздоровевших пациентов обычно связаны со стойкой потерей обоняния. В одном из аргентинских исследований изучалось состояние около 300 пожилых людей через три-шесть месяцев после заражения COVID-19. У большей половины людей наблюдались стойкие проблемы с памятью, и примерно у каждого четвертого были дополнительные трудности с мышлением, которые затрагивали их способность общаться и взаимодействовать с окружающими. Ученые заострили внимание, что эти нарушения были связаны со стойким снижением обоняния, а не с тяжестью исходного заболевания COVID-19.

Стойким отсутствием обоняния со снижением мыслительной функции чаще страдают пожилые люди

После выздоровления стойким отсутствием обоняния в совокупности со снижением мыслительной функции, по данным исследований, чаще страдают пожилые люди. При этом в анализах крови таких пациентов могут выявляться изменения, которые чаще наблюдаются при поражении нервной системы, например, при черепно-мозговой травме, болезни Альцгеймера или воспалительном процессе в нервной системе. В частности, у пациентов после перенесения COVID-19 в крови обнаруживалось повышение таких показателей как общий тау-белок (t-tau), тонкий полипептидный нейрофиламент (NEFL), белок глиальной фибриллярной кислоты (GFAP), убиквитинкарбоксил-концевая гидролаза L1 (UCH-L1), некоторые виды бета-амилоида (Aβ40, Aβ42)) и фосфорилированный тау-белок (pTau-181). Источник https://www.alz.org/aaic/releases_2021/covid-19-cognitive-impact.asp

Современный взгляд на нейропластичность

Известное всем утверждение, что «нервные клетки не восстанавливаются», или, говоря научным языком, что функционально-анатомические возможности нервной системы неизменны, берет своё начало из 1928 года, когда испанский нейрофизиолог Сантьяго Рамон-и-Кахаль в одной из своих работ написал про нервную ткань: «здесь всё может погибнуть, но ничто не способно восстанавливаться»¹.С тех пор спектр технических возможностей для исследований структуры и функций стал значительно шире, что позволило выработать совсем новый взгляд на этот вопрос. Впервые возможность образования новых нейронных клеток в мозге взрослого человека была продемонстрирована в 1965 году¹.

Отцом учения о нейропластичности многие учёные считают американского невролога, профессора Майкла Мерзенича (Michael Merzenich), чья работа была посвящена доказательству высокой пластичности мозга человека. Ещё одно ключевое утверждение, имевшее значение для возникновения и развития учения о нейропластичности, принадлежит Мариан Даймонд (Marian Diamond), которая ещё в далёкие 1960-70-е годы. доказала своими работами, что в любом возрасте в ответ на ограничения в питательных веществах ткань мозга сокращается, а в обогащённой среде начинает расти и увеличиваться в объёме².

Что сейчас понимают под нейропластичностью

Единая точка зрения на данное понятие была выработана на Международном конгрессе, посвящённом этой проблеме, в 2008 году. Тогда было решено, что нейрогенез (процесс образования новой нервной клетки), нейропротекция (механизмы защиты клетки от повреждающих факторов) и нейропластичность – это три составляющих элемента единого фундаментального и протекающего перманентно биологического процесса¹.
Под нейропластичностью сейчас принято понимать способность нервной ткани менять свою структурную и функциональную организацию под влиянием эндогенных и экзогенных факторов. Примером нейропластичности может быть, например, то, что у 85% детей до 10 лет доминантным полушарием в формировании образных и речевых функций является правое полушарие. А при дальнейшем взрослении эти функции перенаправляются левому полушарию. То есть вместе с изменением структуры психических функций меняется и их анатомическая организация¹.

Пример проявлений нейропластичности у взрослых – это увеличение объёма определённых структур мозга, связанное с профессиональной деятельностью человека. Так, обнаружено, что у профессиональных переводчиков присутствует увеличение левой височной доли, а у таксистов, которые регулярно задействуют своё пространственное ориентирование – увеличены размеры гиппокампа¹.

Факторы, стимулирующие нейропластичность

Пролиферация нейронов у взрослых происходит в определённых отделах мозга, в том числе в субвентрикулярной зоне и в районе зубчатого ядра гиппокампа. Причём процессы нейрогенеза, а значит и механизм нейропластичности, находятся под контролем множества внешних и внутренних факторов. К таким факторам относятся стрессы, физическая активность и процесс обучения, концентрация гормонов и нейромедиаторов, а также наследственность, возраст и др. Указанные факторы, в зависимости от своих качеств, могут как угнетать, так и стимулировать нейропластичность и нейрогенез. Например, у людей старшей возрастной группы возможности нейропластичности снижаются не только из-за возраста, но также из-за дегенеративных изменений самих нервных клеток (изменения проницаемости клеточных оболочек и уменьшения количества синапсов)¹.

После ряда исследований с применением КТ, ПЭТ и МРТ специалисты доказали связь нейропластичности с развитием заболеваний нервной системы. В ходе первых исследований много внимания было уделено такому серьёзному психическому заболеванию как шизофрения. У больных были выявлены снижение объёма и активности отдельных структур мозга и увеличение их размеров на фоне успешной терапии нейролептиками^1,2. Позже было обнаружено, что изменения в миндалевидном теле играют одну из ключевых ролей в развитии депрессии и когнитивного снижения. Кроме того, появились данные, что хронический стресс и депрессии сопровождаются атрофическими изменениями в гиппокампе, различных участках фронтальной коры, стриатуме. Все эти процессы являются результатом дисфункции нейротрансмиттерных систем с постепенным подавлением нейрогенеза и ограничением возможностей нейропластичности^1,2,3.

В настоящее время уже доказан и тот факт, что нарушение механизмов нейрогенеза и нейропластичности может быть обратимым при условии создания благоприятной среды для восстановления метаболизма и нейротрансмиттерной активности^1,2. Наиболее эффективным будет комплексный подход к созданию благоприятной среды, так как стимулирующим влиянием на нейропластичность обладают как лекарственные средства, так и физические упражнения, обучение, психотерапия и воздействие некоторых физических факторов на головной мозг (например, транскраниальная микрополяризация и транскраниальная магнитная стимуляция).
В результате обзорного анализа данных различных исследований установлено, что нейропластичность может активироваться на фоне приёма средств нейротропного действия, например, на основе нейропептидов¹.

Влияние комплекса нейропептидов на нейропластичность

Исследования эффектов комплекса N-PEP-12® показали его высокий потенциал в стимулировании нейропластичности, благодаря влиянию на нейрогенез и нейропротекцию.
Например, обнаружено, что после 3-х месяцев применения данного комплекса нейропептидов в мозге лабораторных крыс увеличилась концентрация маркёра синаптической активности в области гиппокампа и энторинальной коры. Эти области имеют особое значение для процесса обучения и запоминания. Так, ослабление синаптической активности в них сопровождает возраст-ассоциированное когнитивное снижение⁴.

Исследование Alvarez et al., оценивающее влияние однократного приёма N-PEP-12® на характеристики когнитивной функции и биоэлектрическую активность мозга, продемонстрировало хороший потенциал для стимуляции возможностей нейропластичности. Значительное улучшение памяти в группе испытуемых, получавших курс N-PEP-12®, было зафиксировано как по шкале ADAS-cog, так и по тестам на распознавание слов. Кроме того, применение средства на основе указанной нейропептидной составляющей в дозировке 180 мг привело к повышению активности альфа-волн и снижению активности дельта-волн. Повышение качества биоэлектрической активности мозга и зафиксированное улучшение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер также создает условия для стимуляции нейропластичности⁴.

Нейропротекторная функция основного компонента Мемопрува была наглядно продемонстрирована в исследовании Windisch et al. (2005), где изучалось повреждающее воздействие различных веществ на клетки нервной ткани и возможности предотвращения повреждения нейронов под влиянием N-PEP-12®. Нервные клетки подвергались экспозиции с такими веществами как колхицин, натрия-цианид, йодацетат и др. Вся работа была призвана создать условия, схожие с повреждающим воздействием ишемии и нейродегенеративных процессов. Оказалось, что нейропептиды имеют очевидный дозозависимый нейропротективный эффект и способны снижать повреждающие воздействия на клетки даже в малых дозах⁵.

Проведённые исследования продемонстрировали не только эффективность Мемопрува, но и высокий профиль его безопасности и хорошую переносимость^4,6. В исследуемой группе, получавшей N-PEP-12®, количество зафиксированных побочных эффектов не превысило их количество в группе плацебо⁶.

Хорошая переносимость и высокая эффективность, подтверждённые данными исследований на группах добровольцев, а также на животных моделях в лабораторных условиях, делают Мемопрув перспективным средством для стимуляции процессов нейропластичности в комплексном воздействии на ряд состояний, таких как снижение памяти и других когнитивных функций, астенический синдром и проявления соматоформной дисфункции нервной системы.

Литература:

1. Галанин И.В., Нарышкин А.Г., Горелик А.Л., Табулина С.Д., Михайлов В.А., Скоромец Т.А., Лобзин С.В. Современное состояние проблемы нейропластичности в психиатрии и неврологии. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2015;1(7):134-142. Доступно по ссылке.

2. Shaffer J. Neuroplasticity and Clinical Practice: Building Brain Power for Health. Front Psychol. 2016;7:1118. doi:10.3389/fpsyg.2016.01118 Available from

3. Voss P, Thomas ME, Cisneros-Franco JM, de Villers-Sidani É. Dynamic Brains and the Changing Rules of Neuroplasticity: Implications for Learning and Recovery. Front Psychol. 2017;8:1657. doi:10.3389/fpsyg.2017.01657 Available from

4. Alvarez A. X., Corzo L., Laredo M., Sampedro C., Cacabelos R., Windisch M., Moessler H., Crook T.H. Neuropeptide dietary supplement N-PEP-12 enhances cognitive function and activates brain bioelectrical activity in healthy elderly subjects. Methods and Findings. 2005. 27(7): 483-487.

5. Windisch M, Hutter-Paier B, Grygar E, Doppler E, Moessler H. N-PEP-12 – a novel peptide compound that protects cortical neurons in culture against different age and disease associated lesions. J Neural Transm. 2005; 112:1331-1343.

6. Crook H, Ferris S, Laredo M, Alvarez XA, Moessler H. Effects of N-PEP-12 on memory among older adults. Int Clin Psychopharm.2005; 20:97-100.

Современные аспекты терапии нарушений памяти

По данным статистики, более 40% людей старше 65 лет имеют лёгкую степень снижения памяти – так называемое «возраст-ассоциированное нарушения памяти»¹. Однако жалобы на проблемы с запоминанием впервые могут появиться у человека уже в 35-45 лет. Исследования показывают, что качество памяти человека снижается в возрастной период с 30 до 70 лет приблизительно на 50%².

Трудности и задачи современной терапии возрастных нарушений памяти

К «возрастному» можно отнести снижение способности к запоминанию, которое ощущается самим пациентом и выявляется с помощью стандартных тестов. Терапевтические возможности в таких случаях ограничены пределами нескольких групп лекарственных препаратов и их побочными эффектами^1,2. Из-за риска развития побочных реакций и недостаточно высокого профиля безопасности, специалисты часто избегают их назначения при первых жалобах пациента на снижение памяти. Ограниченность применения имеющихся лекарств заставляет учёных искать новые средства для поддержания здоровья мозга, основываясь на особенностях его структуры и на физиологии. Глубокое изучение особенностей функционирования головного мозга открыло для современной фармакологии новое направление нейропротекторной терапии – нейропептиды.

Нейропептиды – научно обоснованная помощь мозгу

Эти соединения в норме широко представлены в областях мозга, ответственных за запоминание и обучение. Они формируют связи между собой и вступают во взаимодействия с холинергическими, допаминергическими, глутаматергическими путями передачи информации.

Применение нейропептидов в виде БАД показало реализацию множества их нейрохимических и нейрофизиологических эффектов, схожих с действием эндогенных факторов роста. Например, пептидный комплекс, который является основным компонентом Мемопрува, продемонстрировал в исследованиях способность к торможению апоптоза кортикальных нейронов и к уменьшению нейротоксических эффектов глутамата².

Эффективность действующего вещества Мемопрува исследована не только на животных, но и на группах добровольцев^2,3. Среди всех представленных работ особенно выделяется рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое подтверждает эффективность Мемопрува и его высокий профиль безопасности. В работе Crook et al (2005г.) продемонстрировано объективное улучшение результатов тестов для оценки памяти в группе исследуемых, получавших комплекс нейропептидов в течение 1 месяца, по сравнению с группой контроля. Так, группа, получавшая основное действующее вещество Мемопрув, значительно лучше справлялась с заданиями на запоминание слов и на отсроченное воспроизведение слов, по сравнению с группой плацебо³.

Еще одно исследование показало высокий потенциал нейропептидов в защите нервных клеток от повреждения. Причём в первые 24 часа протекторный эффект был выражен особенно сильно. После применения нейропептида спустя 48 часов с момента повреждения также сохранялись хорошие показатели жизнеспособности клеток, но выраженность положительного результата была уже слабее⁴.

Безопасность нейропептидов Мемопрув

В исследовании Crook et al. количество побочных эффектов в группе, получавшей нейропептиды в течение месяца, не имело значимых отличий от группы, получавшей плацебо³. В другой работе с участием 20 здоровых добровольцев со средним возрастом 59,3 года также не выявлено значимых побочных реакций².

Таким образом, высокий профиль безопасности Мемопрува позволяет рекомендовать его для коррекции нарушений памяти людям разных возрастных групп, в том числе при наличии сопутствующих хронических заболеваний. С учётом клинически подтверждённой эффективности в коррекции ухудшений памяти и концентрации внимания, Мемопрув может быть одним из средств выбора для лиц с лёгким («возрастным») нарушением когнитивных функций и снижением памяти и внимания.

Литература:

1. Small GW. What we need to know about age related memory loss. BMJ. 2002;324(7352):1502–1505. doi:10.1136/bmj.324.7352.1502

2. Volc D, Alvarez A, Moessler H. Cognitive effects of the novel neuroprotective dietary supplement N-PEP-12: evidence from a self-assessment study. Neurologie and Psychiatrie. 2005.

3. Crook H, Ferris S, Laredo M, Alvarez XA, Moessler H. Effects of N-PEP-12 on memory among older adults. IntClin Psychopharm.2005;20:97-100.

4. Windisch M, Hutter-Paier B, Grygar E, Doppler E, Moessler H. J Neural Transm. 2005; 112:1331-1343.

Патогенетическая терапия легких когнитивных нарушений

Частота встречаемости когнитивных нарушений в мире имеет неуклонную тенденцию к росту. Это, в первую очередь, связано со сдвигом баланса возрастного состава населения планеты в сторону пожилых людей. Так в 1950 году, по данным ООН, в мире насчитывалось около 214 млн людей старше 60 лет, а к 2025 году численность данной группы населения превысит 1 млрд 121 млн человек. То есть количество людей старшей возрастной группы за период с 1950 по 2025 год увеличится в 6 раз¹.

Следует также упомянуть, что когнитивные нарушения нельзя считать явлением, характерным только для пожилых людей. Проблемы с когнитивной функцией встречаются у пациентов любого возраста, в том числе и у детей. Поэтому вопросы терапии когнитивных нарушений у разных возрастных групп населения остаются актуальными и требуют особого внимания специалистов, сталкивающихся с ними на приеме. Адекватная терапия когнитивной дисфункции, начиная с нарушений лёгкой степени, позволит сохранить на высоком уровне качество жизни значимой части населения земного шара^1,2,3.

Определение и особенности лёгких когнитивных нарушений

К лёгким когнитивным нарушениям относят слабо выраженные затруднения в повседневной деятельности, связанные с трудностью запоминания и воспроизведения новой информации. Легкие когнитивные нарушения относят к категории недементных¹. Среди людей преклонного возраста у 11-17% встречаются когнитивные нарушения, выходящие за пределы возрастной нормы, но не достигающие степени, характерной для деменции (деменция встречается у 5-8% пожилых людей с нарастанием частоты в 2 раза через каждые 10 лет). Правильно подобранная патогенетическая терапия лёгких когнитивных нарушений позволяет резко ослабить или полностью устранить симптоматику, улучшив самочувствие, трудоспособность и обучаемость, а также продлив активное долголетие^1,2,3.

Патогенез лёгких когнитивных нарушений

Когнитивная дисфункция является одним из самых часто встречаемых неврологических симптомов, так как сопровождает практически любое заболевание центральной нервной системы. Кроме того, её причиной могут становиться другие виды соматической патологии, например, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет. Среди причин когнитивных расстройств — нейродегенеративные и церебро-васкулярные заболевания, нейроинфекции, токсические и дисметаболические энцефалопатии³.

В патогенезе когнитивного снижения основную роль играет гипоперфузия зон головного мозга и ряд метаболических нарушений, приводящие к повреждению нейронов и к отклонениям в процессе функционирования и развития нейронных сетей. Например, у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами при обследовании с помощью ПЭТ с ФДГ были выявлены локальные, несимметричные участки снижения метаболизма в коре и белом веществе, преимущественно в лобных областях, с вовлечением верхней лобной и поясной извилин, также часто фиксировались признаки поражения субкортикальных структур и мозжечка⁴. Подбор терапии с учётом патогенеза процесса позволит улучшить общий эффект лечения, сделать его более полноценным, особенно в случаях, когда возможности этиотропной и симптоматической терапии ограничены.

Вопрос применимости патогенетической терапии на фоне не устранённых этиологических факторов

Задумываясь о патогенетической терапии когнитивных нарушений, помните, что недостаточно полная элиминация этиологических факторов таких нарушений может сказаться на эффективности лечения. Многие причины когнитивной дисфункции, например, локальную гипоперфузию на фоне сопутствующих заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертония, сахарный диабет и др.), можно лишь частично компенсировать медикаментозно, но не устранить полностью. Это нужно учитывать при планировании продолжительности и кратности курсов лечения, а также при подборе лекарств для патогенетической терапии.

Но есть факторы, которые можно устранить полностью, если знать об их наличии. Например, медикаментозная причина когнитивных нарушений – это то, что легко упустить из виду в процессе сбора анамнеза. И тогда эффект от проводимой патогенетической терапии может оказаться ниже ожидаемого. Поэтому не забывайте провести опрос пациента или его родственников о том, какие лекарства он принимает в настоящее время, или недавно завершил принимать. Например, в 2012 г. на основании отдельных сообщений о побочных эффектах FDA (США) внесло в инструкции к статинам предостережение о возможном нарушении когнитивных функций при их применении³. Поэтому коротко перечислим препараты, которые, по современным данным, могут привести к когнитивной дисфункции:

• барбитураты,
• трициклические антидепрессанты,
• препараты бензодиазепинового ряда,
• холинолитики,
• нейролептики,
• антигистаминные препараты,
• липофильные статины,
• некоторые бета-блокаторы,
• отдельные нестероидные противовоспалительные (например, целекоксиб)
• сердечные гликозиды и др.³

В случае, если отменить или заменить препарат-виновник невозможно, следует сделать особый акцент на патогенетическую терапию когнитивных нарушений. Использование нейропептидов в рамках комплексного лечения проблем с когнитивными процессами в этой ситуации может помочь компенсировать функциональный дефицит работы нейронных сетей, вызванный терапией сопутствующих заболеваний.

Нейропептиды как важный элемент патогенетического воздействия на лёгкие когнитивные нарушения

Средство Мемопрув на основе комплекса нейропептидов N-PEP-12® обладает подтвержденным нейротрофическим эффектом и способностью противостоять повреждению нервных клеток под влиянием негативных факторов (например, ишемии, токсических воздействий). Исследование на культурах нервных клеток, подвергавшихся токсическому воздействию нескольких разных химических веществ (колхицина, иономицина, йодацетата, глутамата, натрий-цианида и др.) показало хороший нейротрофический потенциал нейропептидов. При обработке клеточных культур раствором, содержащим N-PEP-12®, после экспозиции с повреждающими веществами, обнаружено дозозависимое уменьшение количества погибших нейронов, по сравнению с контрольной группой, не обработанной нейропептидным компонентом. Дизайн данного исследования предполагал уделить основное внимание изучению нейронных повреждений, характерных для процессов старения, гипоперфузии тканей и нейродегенеративных заболеваний⁵.

Положительное влияние нейропептидов, входящих в состав комплекса Мемопрув, на когнитивную функцию, хорошо продемонстрировано в исследовании на группах здоровых добровольцев от 40 лет и старше. Все участники исследования имели выявленные возраст-ассоциированные нарушения памяти, которые оценивались в начале и в конце исследования по шкалам. N-PEP-12® принимался участниками в течение 28 дней. После анализа результатов выявлено улучшение памяти на 8% по сравнению с исходными данными. В ходе всего исследования ни у одного участника не зафиксировано побочных реакций на вещество. Общее клиническое обследование также не выявило изменений, характерных для побочных эффектов. Таким образом, механизм действия и эффективность нейропептидного комплекса Мемопрув в сочетании с высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью делают его доступным средством для патогенетической коррекции лёгких когнитивных нарушений⁶.

В другом исследовании группа пациентов старше 50 лет с объективно установленными когнитивными нарушениями в виде снижения памяти принимала нейропептиды N-PEP-12® в течение 30 дней. В ней, по сравнению с группой, получавшей плацебо, также не обнаружено увеличения числа побочных реакций. Кроме того, продемонстрировано, что особенно выраженное влияние приём нейропептидов оказал именно на функцию памяти. По шкале ADAS-Cog выявлен прогресс, равный 1,6 пункта у пациентов, получавших N-PEP-12®, что является крайне благоприятным результатом, учитывая длительность терапии всего в 30 дней⁷.

Патогенетическая коррекция когнитивных нарушений лёгкой степени с применением нейропептидных компонентов заслуживает пристального внимания специалистов как элемент комплексного подхода, в том числе и на фоне проводимой симптоматической и этиотропной терапии.

Литература:

1. Дубенко А.Е., Коростий В.И. Патогенетическая терапия когнитивных расстройств и деменции с доказанной эффективностью. Междунар. неврол. журн. 2017; 1(87):109-114. Доступно по ссылке

2. Termine C, Bartoli B, Agosti MA, Cavanna AE, Balottin U. Cognitive Impairment in Children and Adolescents With Migraine. Front Neurol. 2018;9:667. Available from

3. Ушкалова Е.А., Ушкалова А.В. Фармакотерапия когнитивных нарушений различного генеза: современное состояние и перспективные направления. Регулярные выпуски «РМЖ». 2014. №22. С.1613. Доступно по ссылке https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Farmakoterapiya_kognitivnyh_narusheniy_razlichnogo_geneza_sovremennoe_sostoyanie_i_perspektivnye_napravleniya/#ixzz5xbEyX3z4

4. Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю. Комплексная дифференциальная диагностика когнитивных нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(6): 33-40. doi: 10.17116/jnevro20171176233-40

5. Windisch M, Hutter-Paier B, Grygar E, Doppler E, Moessler H. N-PEP-12 – a novel peptide compound that protects cortical neurons in culture against different age and disease associated lesions. J Neural Transm. 2005; 112:1331-1343.

6. Volc D, Alvarez A, Moessler H. Cognitive effects of the novel neuroprotective dietary supplement N-PEP-12: evidence from a self-assessment study. Neurologie and Psychiatrie. 2005; 1-7

7. Crook H, Ferris S, Laredo M, Alvarez XA, Moessler H. Effects of N-PEP-12 on memory among older adults. Int Clin Psychopharm.2005; 20:97-100.

Когнитивные нарушения и коморбидность

Плохое состояние здоровья ассоциируется с повышенным риском появления когнитивных нарушений, а также может являться фактором риска развития болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. В настоящее время сосудистые когнитивные нарушения считаются неоднородным заболеванием по механизму развития, клинической картине и прогнозу^1–3. Исследования состояния здоровья пожилых людей с когнитивными нарушениями, которые проводились последние десятилетия, имели важное значение для уточнения патогенеза прогрессирующих когнитивных нарушений, для прогнозирования риска развития деменции, а также для разработки стратегий, способных отдалить возникновение деменции⁴. Изучение состояния здоровья и наличия факторов риска у пожилых людей с когнитивными нарушениями также помогает принять решение о целесообразности подбора лечения, особенно при наличии сопутствующих хронических заболеваний с учетом рисков, связанных с полипрагмазией.

В западной литературе для описания состояния повышенного риска развития деменции широко используется термин «мягкое когнитивное снижение» (mild cognitive impairment). Ученые выяснили, что вероятность возникновения мягкого когнитивного снижения существенно возрастает при наличии у пациентов хронических сопутствующих заболеваний таких как, например, сахарный диабет (декомпенсированный), гипертиреоз или гипонатриемия, артериальная гипертензия и другие заболевания сердечно-сосудистой системы^4-7.

Нарушения со стороны работы центральной нервной системы относительно часто сопровождают такие аутоиммунные и воспалительные заболевания, как первичные васкулиты (гранулематоз Вегенера, височный артериит, узелковый полиартериит, синдром Черджа – Строс и др.), ревматические патологии (системная красная волчанка — СКВ, саркоидоз, болезнь Бехчета, криоглобулинемия) и инфекционные (нейросифилис) заболевания, а также такие редкие состояния, как первичный ангиит (васкулит) ЦНС. При отдельных заболеваниях нарушения высшей нервной деятельности являются критериями оценки тяжести состояния. К примеру, при СКВ одним из 19 критериев нейропсихических расстройств является именно когнитивная дисфункция⁸. В одном из исследований⁹ показана высокая частота когнитивных нарушений при СКВ (в группе из 62 пациентов подобные нарушения выявлены в 66% случаев).

Однако все же основными факторами риска возникновения деменции и более легких форм когнитивных нарушений обычно являются такие патологии, как артериальная гипертензия (АГ), поражение церебральных артерий в следствие атеросклеротических процессов или васкулита, сахарный диабет (СД), гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, а также наследственная отягощенность по сосудистым и нейродегенеративным заболеваниям. При наличии нескольких факторов риска (курение, нерациональное питание и низкая физическая активность) может происходить усиление их неблагоприятного воздействия. В ходе 3-летнего наблюдения за 123 пациентами выявлялись такие сосудистые факторы риска, как гиперхолестеринемия (17,1%), СД (21,1%) и АГ (48,0%), а ухудшение когнитивных функций ассоциировалось с повышением уровня антител к фосфолипида (54%), длительным приемом преднизолона, наличием СД, высоким уровнем депрессии и низким уровнем образования^{1, 10, 11}.

Артериальная гипертензия в возникновении легких и выраженных когнитивных нарушений занимает отдельный статус в связи с широкой распространенностью этой патологии. Так, по эпидемиологическим данным, частота встречаемости АГ составляет около 40%, а в пожилом возрасте достигает 60–70%¹². Многочисленные исследования показали, что когнитивные нарушения при артериальной гипертензии обычно носят подкорковый и лобный характер, что выражается в уменьшении темпа познавательной деятельности, колебаниях концентрации внимания, недостаточности планирования и контроля, умеренных нарушениях памяти и конструктивного праксиса. Развитие более выраженных и прогрессирующих мнестических расстройств, недостаточность номинативной функции речи может указывать на присоединение сопутствующего нейродегенеративного процесса, риск которого при АГ также повышен¹³.

Годовой коэффициент прогрессирования от легкого когнитивного нарушения до деменции варьирует от 5 до 10%. Однако состояние лишь некоторых пациентов с легким когнитивным нарушением ухудшается до деменции, другие пациенты остаются стабильными или возвращаются полностью к нормальной жизни, без признаков нарушений. Без сомнений, на этот процесс можно повлиять, подобрав рациональную терапевтическую тактику^{14, 15}.

Следует помнить, что своевременное начало и правильное лечение основного заболевания достоверно уменьшает вероятность прогрессирования КН у пациентов с АГ. Для профилактики прогрессирования КН также активно используются немедикаментозные методы, такие как когнитивный тренинг, систематические физические упражнения, оптимизация питания. Медикаментозное лечение включает нейрометаболические средства с нейропротективными и нейротрофическими свойствами, мемантин, ингибиторы ацетилхолинэстеразы и др.¹³.

Так, средство Мемопрув, действующим веществом которого является запатентованная биологически активная смесь полипептидов природного происхождения N-PEP-12® достоверно способствует улучшению таких когнитивных функций, как память, внимание и концентрация, а также способствует умственной и физической реабилитации в период выздоровления¹⁴. Кроме того, в ходе проведенных исследований у испытуемых не зафиксировано нежелательных реакций на действующее вещество Мемопрув, что важно при сопутствующей патологии. Общее обследование испытуемых также не выявило изменений, характерных для побочных эффектов^16,17,18.

Таким образом, сопутствующие заболевания являются весомым фактором риска возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений, которые могут иметь как сосудистую, так и нейродегенеративную природу. При ведении коморбидных пациентов с когнитивными нарушениями следует достигать адекватного контроля над сопутствующими заболеваниями, применять немедикаментозные методы и использовать безопасные нейропептидные средства.

Литература:

1. Пизова НВ. Когнитивные нарушения при распространенных и редких соматических заболеваниях. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(3):86–92.

2. Парфенов ВА, Неверовский ДВ. Ведение пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией в амбулаторной практике. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(1):37-42.

3. Пизова НВ, Данилова МВ. Когнитивные нарушения в клинической практике и анализ работы кабинета нарушений памяти в Ярославле (амбулаторный прием). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014;6(3):32-7.

4. Stephan BC, Brayne C, Savva GM, Matthews FE. Occurrence of medical co-morbidity in mild cognitive impairment: implications for generalisation of MCI research. Age Ageing. 2011;40(4):501–7.

5. Grundman M, Petersen RC, Ferris SH, et al. Mild cognitive impairment can be distinguished from Alzheimer disease and normal aging for clinical trials. Arch Neurol. 2004;61:59–66.

6. Montgomery SA, Thal LJ, Amrein R. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer’s disease. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:61–71.

7. Visser PJ, Scheltens P, Verhey FRJ. Do MCI criteria in drug trials accurately identify subjects with predementia Alzheimer’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:1348–54.

8. The American College of Rheumatology nomenclature and care definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum. 1999 Apr;42(4):599-608

9. Carbotte RM, Denburg SD, Denburg JA. Prevalence of cognitive impairment in systemic lupus erythematosus. J Nerv Ment Dis. 1986 Jun;174(6):357-64.

10. Пизова НВ. Когнитивные нарушения при системной красной волчанке. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;12(113):113-7.

11. McLaurin EY, Holliday SL, Williams P, Brey RL. Predictors of cognitive dysfunction in patients with systemic lupus erythematosus. Neurology. 2005 Jan 25;64(2):297-303.

12. Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А. и соавт. Артериальная гипертензия: эпидемиоло- гическая ситуация в России и других странах. РМЖ, 1997, 9: 551-558.

13. Захаров ВВ, Вахнина НВ, Парфенов ВА. Когнитивные нарушения и их лечение при артериальной гипертензии. Медицинский совет. 2017:6—12.

14. Matthews FE, Stephan BCM, McKeith I, Bond J, Brayne C, MRC CFAS. Two-year progression from mild cognitive impairment to dementia: to what extent do different definitions agree? J Am Geriatr Soc. 2008;56:1424–33.

15. Mitchell AJ, Shiri-Feshki M. Rate of progression of mild cognitive impairment to dementia–meta-analysis of 41 robust inception cohort studies. Acta Psychiatr Scand. 2009;119:252–65.

16. Инструкция по использованию биологически активной добавке к пище Мемопрув

17. Volc D, Alvarez A, Moessler H. Cognitive effects of the novel neuroprotective dietary supplement N-PEP-12: evidence from a self-assessment study. Neurologie and Psychiatrie. 2005; 1-7

18. Crook H, Ferris S, Laredo M, Alvarez XA, Moessler H. Effects of N-PEP-12 on memory among older adults. Int Clin Psychopharm.2005; 20:97-100.

Астенические расстройства, ВСД и когнитивные нарушения

По прогнозам ВОЗ уже к 2020 году астенические расстройства выйдут на второе место в мире после болезней сердечно-сосудистой системы по частоте встречаемости¹. В связи с неуклонным «старением» мирового населения планеты нарастает и число когнитивных расстройств, что может стать глобальной проблемой к 2050 году, когда количество людей старше 60 лет в мире достигнет 2 млрд². Соматоформная вегетативная дисфункция встречается, в первую очередь, у молодых и трудоспособных людей. С учётом полиморфности проявлений и задействования различных систем организма, состояние, самочувствие, комфорт и профессиональная деятельность таких пациентов могут сильно страдать³. Поэтому вопросы адекватной и безопасной терапии этих трёх групп расстройств надолго останутся актуальными для медицинских специалистов.

Астенические расстройства и роль нейропептидов в их терапии

Астенические расстройства могут возникать как самостоятельное явление на фоне неблагоприятных воздействий на организм (стрессы, неожиданные или радикальные изменения привычного образа жизни и др.), так и являться неспецифическим проявлением соматических заболеваний (анемии, сердечно-сосудистых заболеваний и др.). Основными критериями диагностики астении являются жалобы на слабость, повышенную утомляемость, истощение после минимальных усилий в сочетании не менее, чем с двумя из следующих жалоб:

• головокружение
• мышечные боли
• головная боль напряжения
• неспособность к расслаблению
• нарушения сна
• раздражительность
• диспепсические расстройства¹.

Патогенез астенических расстройств предполагает нарушение работы нейромедиаторных систем и центральных механизмов регуляции энергетического обмена. Несмотря на возможности современной фармакологии, лечение астенических расстройств продолжает быть сложной задачей для медицины, поскольку требует комплексного подхода, который обязательно должен включать коррекцию образа жизни, режима сна и отдыха, отказ от вредных привычек, борьбу с гиподинамией и др.¹ Всё это легче осуществить на фоне обеспечения адекватной медикаментозной поддержки нервной системы¹. Учитывая имеющиеся при астеническом расстройстве отклонения в работе нейромедиаторных систем, следует уделить внимание нейропептидам.

Например, N-PEP-12®, на основе которого создан БАД Мемопрув, обладает доказанным нейропротекторным и нейротрофическим действием, а также способностью влиять на различные пути передачи информации между нейронами. У нейропептидов есть хороший потенциал по коррекции работы нейромедиаторных систем, что может способствовать улучшению функциональной активности нервной системы у пациентов с астенией^4,5. Повышение активности транспорта глюкозы к клеткам головного мозга – ещё один важный эффект, влияющий на нормализацию их работы на фоне астенического синдрома⁵.

Вегето-сосудистая дистония: современный взгляд и подходы к терапии

В доказательной медицине данный термин для описания сочетания ряда симптомов уже не является актуальным. По МКБ-10 большинство симптомов, ранее объединявшихся под названием ВСД, теперь обозначаются более точным диагнозом соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы (F45.3).

Такой вид расстройств отличается большой яркостью клинических проявлений на фоне полного отсутствия соматических изменений по данным проведённых обследований. Ещё одной особенностью заболевания является частое появление первых симптомов раньше 30 лет³.

Проявления соматоформной дисфункции нередко оказывают сильное влияние на качество жизни пациента, но при этом имеют хороший потенциал для терапии. Соматическая симптоматика может быть крайне разнообразной (кардиальная, лёгочная, сосудистая, ревматическая, гастроэнтерологическая, урогенитальная и др.), состоящей как из множественных, так и всего из одной жалобы. Панические атаки, синдром раздражённого кишечника, кардиалгический синдром, в том числе и с нарушениями ритма (чаще в виде экстрасистолии) – всё это различные варианты проявления одного расстройства. Поэтому лечение должно быть комплексным с применением симптоматической, патогенетической и этиотропной терапии (3).

В план лечения необходимо включить грамотную психотерапию и фармакотерапию (седативные, противотревожные препараты, антидепрессанты, лекарства метаболического действия и др.). Успешная фармакотерапия соматоформной дисфункции требует также воздействия на патогенетические звенья и имеющиеся ключевые симптомы (депрессия, сенестопатии, тревожность, вегетативная дисфункция и др.)³

Одной из возможностей эффективной и безопасной патогенетической терапии может быть применение нейропептидов. Метаболическое и нейропротекторное действие нейропептидов позволяет уменьшить повреждающее действие стрессовых факторов на нейроны, создавая благоприятные условия для нормализации функций нервной системы. В исследованиях на лабораторных животных был выявлен нейропептидный потенциал влияния комплекса N-PEP-12® на поведенческие особенности. Также обнаружено увеличение плотности нейронной сети, что способствует улучшению функциональной активности нервной системы^4,5.

В исследовании Alvarez et al. (2005) позитивное влияние нейропептидов, входящих в состав Мемопрува, подтверждено с помощью исследования биоэлектрической активности мозга. У испытуемых, которые получали N-PEP-12®, выявлена более высокая активность альфа-волн⁵. Учитывая, что появление альфа-волн связано с расслаблением, это может иметь важное значение в терапии астенического синдрома, при котором невозможность расслабиться является одной из часто встречаемых жалоб^1,6.

Когнитивные нарушения: терапевтический эффект нейропептидов

Среди симптомов, имеющих решающее значение для диагностики когнитивных нарушений выделяют: расстройство кратковременной памяти, затруднения при счёте, снижение внимания, сужение круга интересов, снижение критики, сложности в пользовании бытовыми предметами. Когнитивные дисфункции различной степени тяжести могут встречаться у пациентов любого возраста, начиная с детского, но особенно распространены среди людей старшей возрастной группы².

Нейропептиды в лечении когнитивных нарушений способны влиять на патогенетические изменения, характерные для данного состояния. По данным исследований, N-PEP-12® оказывает на деятельность нервной системы и, в частности, головного мозга как нейропротекторное, так и нейропластическое действие. Например, под влиянием курсового приёма данного нейропептидного комплекса выявлено увеличение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер, что способствует повышению активности нейронов и улучшению их энергоснабжения⁷.

Повышение биоэлектрической активности мозга за счёт альфа-волн на фоне терапии нейропептидами, по мнению Alvarez et al. (2005), может помочь улучшить процессы удержания внимания, что в свою очередь приведёт к значимому улучшению функции запоминания⁵. Это же плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало наглядную статистически значимую разницу субъективных и объективных характеристик памяти и других когнитивных функций между группой, получавшей нейропептиды, и группой, получавшей плацебо⁵. Собственные данные и анализ данных других исследований также позволил авторам предположить, что N-PEP-12® может оказывать влияние не только на память, но и на качество внимания, способность к его концентрации и долговременному удержанию⁵. В пользу влияния нейропептидов на когнитивную функцию говорят и исследования на животных. Например, иммуногистохимические исследования показали повышение концентрации синаптофизина – маркера синаптических контактов – в энторинальной коре и гиппокампе у лабораторных животных. Именно эти области имеют ключевое значение для обучения и памяти⁵.

Таким образом, нейропептидный комплекс N-PEP-12® (основное действующее вещество Мемопрува) имеет доказанный потенциал для включения в схемы коррекции таких распространённых состояний, как астения, соматоформная вегетативная дисфункция и когнитивные расстройства.

Литература:

1. Путилина М. В. Астенические расстройства в общемедицинской практике. Алгоритмы диагностики и терапии. Нервные болезни. 2013; 4: 26-33. Доступно по ссылке (дата обращения: 24.08.2019). 4

2. Дубенко А.Е., Коростий В.И. Патогенетическая терапия когнитивных расстройств и деменции с доказанной эффективностью // Междунар. неврол. журн. 2017; 1(87):109-114. Доступно по ссылке (дата обращения: 25.08.2019).

3. Дворецкий Л.И.Соматоформные расстройства в практике терапевта. [Internet]Регулярные выпуски «РМЖ» 2002. №19 с. 889 Доступно по ссылке

4. Alvarez A. X., Corzo L., Laredo M., Sampedro C., Cacabelos R., Windisch M., Moessler H., Crook T.H. Neuropeptide dietary supplement N-PEP-12 enhances cognitive function and activates brain bioelectrical activity in healthy elderly subjects. MethodsandFindings. 2005. 27(7): 483-487.

5. Volc D, Alvarez A, Moessler H. Cognitive effects of the novel neuroprotective dietary supplement N-PEP-12: evidence from a self-assessment study. NeurologieandPsychiatrie. 2005; 1-7.

6. Roohi-Azizi M, Azimi L, Heysieattalab S, Aamidfar M. Changes of the brain’s bioelectrical activity in cognition, consciousness, and some mental disorders. Med J Islam Repub Iran. 2017;31:53.

7. Crook H, Ferris S, Laredo M, Alvarez XA, Moessler H. Effects of N-PEP-12 on memory among older adults. Int Clin Psychopharm.2005;20:97-100.

Эпидемиология легких когнитивных нарушений

Современный ритм жизни ставит перед человечеством, в целом, и перед медицинским сообществом, в частности ряд задач. Эра информационных технологий, обилие поступающих сведений, постоянные стрессовые условия – все это делает актуальными проблемы когнитивных нарушений, связанных с так называемыми «синдромом менеджера» и «синдромом хронической усталости».

Сами по себе когнитивные нарушения являются актуальной проблемой, с которой могут столкнуться доктора самых различных специальностей. И если выраженные когнитивные расстройства заподозрить и выявить достаточно просто, то легкие когнитивные расстройства могут оставаться не диагностированными, хотя они также нарушают бытовую, социальную и профессиональную деятельность человека, снижая качество его жизни¹.

Распространенность легких и умеренных когнитивных нарушений составляет 15–20%^1,2. С возрастом распространенность когнитивных нарушений увеличивается. Так, в 60–69 лет когнитивные расстройства имеют от 20% человек, в то время как после 85 лет уже от 40% человек². Так как развитию выраженного когнитивного снижения в виде деменции обычно в течение длительного периода времени предшествуют нарушения когнитивных функций легкого характера, лечащие врачи должны уделять больше внимания диагностике и своевременному принятию мер для терапии данных состояний.

Как было указано выше, одними из явлений современного мира, ведущие к появлению подобных расстройств, являются синдром менеджера и синдром хронической усталости.

Синдром менеджера или синдром эмоционального выгорания (СЭВ) — это ответная реакция организма, возникающая вследствие продолжительного воздействия профессиональных стрессов средней интенсивности. Это процесс постепенной утраты эмоциональной, когнитивной и физической энергии, проявляющийся в симптомах эмоционального, умственного истощения и физического утомления³.

Кроме физических, эмоциональных, поведенческих и социальных симптомов, для синдрома менеджера характерны такие когнитивные симптомы, как падение интереса к новым идеям в работе, к альтернативным подходам в решении проблем; скука, тоска, апатия, снижение вкуса и интереса к жизни; большее предпочтение стандартным шаблонам, рутине, нежели творческому подходу; цинизм или безразличие к новшествам; малое участие или отказ от участия в развивающих экспериментах -тренингах, образовании; формальное выполнение работы³.

Одной из профессий, работники которой более, чем другие, подвержены риску
развития синдрома эмоционального выгорания, является профессия врача. Все дело в том, что ежедневная деятельность врача связана со многочисленными рутинными особенностями и рисками (такими как постоянный страх совершения ошибок, стремление к совершенству, постановка здоровья пациента выше своих желаний и стремлений, обилие бумажной работы), с которыми специалисты сталкиваются постоянно^4,5.

В свою очередь, синдром хронической усталости (СХУ) – это -заболевание, главным признаком которого является немотивированная выраженная общая слабость, на длительное время выводящая человека из активной повседневной жизни, и ведущая к значительным социально-экономическим проблемам^{6, 7, 8}.

По данным различных исследований распространенность СХУ колеблется от 0,007 до 2,8% среди взрослого населения^9–11. Преимущественно СХУ затрагивает молодых людей в наиболее трудоспособном возрасте, чаще занятых на работах, где требуется повышенные интеллектуальные способности, высокий уровень эмоциональной нагрузки, и нередко – быстрота реагирования и сообразительность (врачи, учителя, преподаватели, журналисты, менеджеры и т. д.). Чаще СХУ встречается среди женщин^{9, 11}.

В качестве причин СХУ рассматривают вирусы (Эпштейна – Барр, цитомегаловирус, вирусы простого герпеса I, II, VI типов, вирус Коксаки, гепатит С, энтеровирус, ретровирус), снижение церебрального кровотока в определенных участках головного мозга, повышение лактата в цереброспинальной жидкости, нарушение ритма выделения кортизола и снижение его количества в крови больных в связи с повышенной активностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, уменьшение мозгового нейротрофического фактора (BDNF), изменения в серотонинергической нейромедиаторной системе, активация системы цитокинов мозга⁶.

К возможным осложнениям СХУ, что делает прогноз при этом заболевании достаточно серьезным, относятся депрессия, выраженные когнитивные нарушения, социальная дезадаптация, потеря трудоспособности, побочные эффекты и реакции вследствие медикаментозной терапии⁶.

Лечение когнитивных нарушений на фоне синдрома менеджера и синдрома хронической усталости должно быть рациональным и комплексным. В идеальной ситуации лучше всего устранить первопричину, вызвавшую расстройство, если она известна, к примеру, сменить рабочие условия, вызывающие дистресс, провести противовирусную терапию, когда она показана и возможна^3,6.

В лечении рассматриваемых симптомов из немедикаментозных методов используются нормализация режима отдыха и физической нагрузки, рациональное правильное питание, общий или сегментарный массаж совместно с гидропроцедурами и лечебной физкультурой, аутогенная тренировка или другие активные методы нормализации психоэмоционального фона, психотерапия.

При хроническом стрессе возникают органические нарушения, обусловленные опосредованным повреждением нейронов, в связи с чем в данной ситуации действенными являются лекарственные препараты, БАДы, нейропептидные комплексы, модулирующие процессы нейропротекции и нейропластичности.

Для улучшения когнитивных способностей возможно использовать средство естественного происхождения — Мемопрув, который способствует улучшению памяти, бдительности и концентрации внимания, благодаря активному действию смеси нейропептидов биологического происхождения. Мемопрув содержит смесь нейропептидов (N PEP-12®), которые моделируют рост нервов в нормальном функционирующем мозге.
Было показано, что после 30 дней употребления Мемопрува наблюдается:

• Улучшение кратковременной памяти
• Улучшение способности концентрироваться;
• Повышение внимательности;
• Улучшение способности удерживать в памяти новую информацию;
• Улучшение остроты и ясности ума.

Таким образом, справиться с испытаниями, которые несет для когнитивной функции пациентов современный мир, можно путем сочетания немедикаментозных методов воздействия совместно с использованием современных средств.

Литература:

1. Екушева Е.В. Когнитивные нарушения — актуальная междисциплинарная проблема // РМЖ. 2018. №12(I). С. 32-37

2. Rodríguez-Sánchez E., Mora- Simón S., Patino-Alonso M.C. et al. Prevalence of cognitive impairment in individuals aged over 65 in an urban area: DERIVA study // BMC Neurology. 2011. Vol. 11. Р.147.

3. Королева Е. Г., Шустер Э. Е. Синдром эмоционального выгорания. Журнал ГрГМУ. 2007. № 3. С 108-111

4. Rezaee R, Ebrahimi S. Clinical Learning Environment at Shiraz Medical School. Acta Medica Iranica. 2013; 51(1):62–7.

5. Nedrow A, Steckler N, Hardman J. Physician Resilience and Burnout: Can You Make the Switch? Family practice and management. 2013; 20(1): 25–30.

6. Пизова Н.В. Клиника, диагностика и лечение синдрома хронической усталости. Медицинский совет. 2015. №2. C. 20-24

7. Bombardier CH, Buchwald D. Chronic fatigue, chronic fatigue syndrome, and fibromyalgia. Medical Care, 1996, 34(9): 924–930.

8. Buchwald D, Pearlman T, Umali J, Schmaling K, Katon W. Functional status in patients with chronic fatigue syndrome, other fatiguing illnesses, and healthy individuals. The American Journal of Medicine, 1996, 101(4): 364–370.

9. Steele L, Dobbins JG, Fukuda K et al. The epidemiology of chronic fatigue in San Francisco. The American Journal of Medicine, 1998, 105(3): 83–90.

10. Fukuda K, Dobbins JG, Wilson LJ, Dunn RA, Wilcox K, Smallwood D. An epidemiologic study of fatigue with relevance for the chronic fatigue syndrome. Journal of Psychiatric Research. 1997, 31(1): 19–29.

11. Jason LA, Richman JA, Rademaker AW et al. A community-based study of chronic fatigue syndrome. Archives of Internal Medicine. 1999, 159(18): 2129–2137.

12. Инструкция по использованию биологически активной добавки Мемопрув